Experten der Freien Universität Berlin, des Robert Koch-Instituts und der Charité äußern sich zum Influenza-Virus H5N1

Ende Januar bestätigte das irakische Gesundheitsministerium einen ersten Todesfall im Land: Ein 14-jähriges Mädchen hatte sich mit dem H5N1-Virus infiziert. Etwa zum gleichen Zeitpunkt wurden im türkischen Nordteil der Insel Zypern sieben Dörfer unter Quarantäne gestellt, weil die Krankheit bei Hühnern und Puten aufgetreten war. Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat dem H5N1-Erreger die Pandemie-Warnstufe 3 zugeordnet. Das entspricht dem Beginn der Alarmphase. Wir haben unterschiedliche Aspekte des Themas Vogelgrippe von Experten genauer unter die Lupe nehmen lassen.

Die Vogelgrippe

Im Gegensatz zu den Influenzaviren, die in der jährlichen Grippewelle zirkulieren, wird eine weltweite Grippewelle, eine Pandemie, durch ein neues Influenzavirus verursacht. Da dieser Erreger in der menschlichen Bevölkerung noch nicht vorgekommen ist, kann sich das Immunsystem nicht vorbereiten und daher auch nicht schützen. Deshalb würde eine Pandemie zu Erkrankungs- und Sterberaten führen, die die üblichen Influenzawellen übertreffen. Influenzaviren gibt es nicht nur beim Menschen, sondern auch bei Tieren, insbesondere bei Vögeln. Besonders aggressive Varianten führen zu schweren Schäden in den Tierbeständen. Daher kommt auch der Begriff „Geflügelpest“. Geflügelpestausbrüche waren bisher seltene Ereignisse. Das Auftreten des H5N1-Virus in Südostasien seit Ende 2003 ist in seinem Ausmaß und der geografischen Verbreitung historisch einmalig. Inzwischen ist der Erreger auch in einigen Ländern Europas, etwa in Rumänien, aufgetaucht. Während in Rumänien nur Tiere befallen waren, starben in der Türkei mehrere Menschen an der Infektion. Voraussetzung für eine weltweite Grippewelle ist, dass der neue Virusstamm auch von Mensch zu Mensch übertragen werden kann, was bislang noch nicht der Fall ist. Das Virus könnte diese Fähigkeit aber durch Mutationen oder – schlagartig – durch den Austausch ganzer Gene mit humanen Influenzaviren erwerben. Das Risiko einer Pandemie wird maßgeblich davon beeinflusst, wie weit ein Virus verbreitet ist und die bessere Anpassung an den Menschen „trainieren“ kann. Wann die nächste Pandemie kommt, kann niemand vorhersagen.

Prof. Dr. Reinhard Kurth, Präsident des Robert Koch-Instituts in Berlin.

Das H5N1-Virus und seine Verbreitung

Influenzaviren besitzen auf ihrer Oberfläche unterschiedliche Strukturen, die mit den Abkürzungen „H“ für Hämagglutinin und „N“ für Neuraminidase bezeichnet werden. Mit dem Hämagglutinin, einem Membranprotein, haftet sich das Virus auf der zu infizierenden Zelle an, bevor es sein Erbgut in die Zelle einschleust. Das Enzym Neuraminidase ist unter anderem für die Freisetzung neu produzierter Viren von der infizierten Zelle erforderlich, um weitere Zellen zu infizieren. Insgesamt gibt es 16 H- und neun N-Subtypen. Je nach der Kombination dieser Oberflächenstrukturen in der Hülle des Virus entstehen Bezeichnungen wie H5N1. Beim Geflügel wird die durch eine Infektion mit hochkrankheitserregenden Influenzaviren, insbesondere der Subtypen H5 und H7, hervorgerufene Erkrankung als Geflügelpest bezeichnet.

Die beiden Subtypen H5 und H7 galten bis zum Jahr 1997 als geflügelspezifische Erreger. Dann wurde jedoch in Hongkong eine Übertragung der Infektion von Hühnern auf den Menschen durch den Subtyp H5N1 beobachtet. Auch im Jahr 2003 wurde in Holland eine ähnliche Beobachtung gemacht, diesmal jedoch durch den weniger aggressiven Subtyp H7N7. Im gleichen Jahr ist die Infektion auch in Asien wieder aufgetreten. In Europa sind Infektionen beim Menschen durch H5N1 erstmals im Januar 2006 in der Türkei festgestellt worden. Seit 1997 haben sich weltweit insgesamt 183 Menschen mit dem H5N1-Virus infiziert, 94 sind daran gestorben. An H7N7 haben sich 91 Personen infiziert, von denen ein Mensch verstarb.

Prof. Dr. Hafez Mohamed Hafez, Leiter des Instituts für Geflügelkrankheiten am Fachbereich Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin und Präsident der World Veterinary Poultry Association.

Der Verzehr von Geflügelfleisch aus dem Handel ist unbedenklich

Viren können sich in totem Gewebe zwar nicht vermehren, aber sie können über Lebensmittel weiter getragen werden. Für das Influenzavirus gilt, dass es direkt oder indirekt - durch das Trinkwasser oder Futter, durch die Nase, den Mund oder durch die Luft - übertragen werden kann. Untersuchungen haben gezeigt, dass das Vogelgrippevirus hitzeempfindlich ist und bei Kühltemperaturen eine, wenn auch langsame, Inaktivierung erfährt. Die Be- und Verarbeitungsmaßnahmen von rohem (Geflügel-)Fleisch haben eine stabilisierende oder keimabtötende Wirkung. Das gilt für die Behandlung mit Hitze und Kälte, aber auch für Zusatzstoffe wie Nitritpökelsalz (etwa bei der Salami) oder für Konservierungs- und Räucherstoffe. Rohes „Frischfleisch“ wird nur zerkleinert und kältebehandelt. Bei der Anwendung der richtigen Reinigungs- und Desinfektionsmittel in den Betrieben wird das Virus abgetötet. Wir verzehren in unseren Kulturkreisen „frisches“ Geflügelfleisch nur im erhitzten Zustand, also gebraten oder gekocht. Hinzu kommt, dass Geflügelbestände in Deutschland kontrolliert gehalten werden, was eine Einschleppung des Erregers überhaupt erschwert. Deshalb können unsere Erzeugnisse aus Geflügelfleisch als sicher bezeichnet werden.

Prof. Dr. Reinhard Fries, Leiter des Instituts für Fleischhygiene und -technologie am Fachbereich Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin.

Wie das H5N1-Virus beim Menschen diagnostiziert wird

Das Virus H5N1 ist schwer auf den Menschen übertragbar. Wenn aber eine Übertragung stattfindet, entwickelt sich ein schweres Krankheitsbild. Im Vergleich zu den jährlichen Grippewellen mit Virusstämmen, die gut an den Menschen angepasst und leicht von Mensch zu Mensch übertragbar sind, ist H5N1 wesentlich aggressiver. In der hummanmedizinischen Praxis lässt sich das Virus folgendermaßen diagnostizieren: Der Patient kommt in der Regel mit schweren Atemwegsbeschwerden zum behandelnden Arzt. Diese lassen sich zunächst schwer von anderen viral bedingten Infektionen unterscheiden. Eine sorgfältige Anamnese – insbesondere über kürzliche Reisen in Risikogebiete – ist deshalb wichtig. Wenn Verdacht auf eine Influenza-Virusinfektion besteht, sollte ein Rachenabstrich des Patienten mit einem „Schnelltest“ auf Influenzaviren untersucht werden. Dieser „Schnelltest“ erfasst alle bekannten Influenza-Virusgruppen, also auch H5N1, und gibt Auskunft darüber, ob die Atemwegserkrankung durch Influenzaviren ausgelöst wurde oder ein anderer Erreger dahinter steckt. Das Ergebnis ist in weniger als einer Stunde auswertbar. Da der Schnelltest nicht zwischen der saisonalen menschlichen Influenza und anderen Influenza-Virustypen unterscheiden kann, muss der Erreger dann isoliert und in Speziallaboratorien genauer analysiert werden.

Prof. Dr. med. Regine Heilbronn, Direktorin des Instituts für Virologie an der Charité – Hochschulmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin.

Bessere Vorsorge in den betroffenen Ländern

Nach allem, was wir derzeit wissen, haben sich alle Menschen, die an den Folgen der H5N1-Infektion gestorben sind, durch einen sehr engen Kontakt mit Tieren angesteckt, die an der Geflügelpest erkrankt waren. Tierseuchen wie die Geflügelpest können deshalb nur dann erfolgreich bekämpft werden, wenn vor Ort die entsprechenden Voraussetzungen geschaffen werden. Dazu gehören rechtliche Vorschriften wie die sofortige Meldepflicht von Tierseuchen und die Entschädigung der Tierbesitzer für eventuelle Tierverluste. Doch wenn das Geflügel nicht tierschutzgerecht gehalten wird und kein Vertrauensverhältnis zwischen den Tierbesitzern und den Behörden existiert, werden auch die innovativsten Hygiene- und Impfstrategien wirkungslos bleiben. Trotz aller Maßnahmen dürfen die Tierbesitzer nicht ihre Lebensgrundlage verlieren. Hinzu kommt, dass die entsprechende Vorsorge nicht nur den Bereich der Geflügelhaltung betreffen darf. Denn Infektionskrankheiten können auch von anderen Tieren ausgehen. Zurzeit sind über 800 verschiedene Zoonosen – Krankheiten, die vom Tier auf den Menschen übergehen können – bekannt. Daraus ergibt sich eine weitere Forderung: Die Kooperation zwischen Human- und Tiermedizinern in der infektionsmedizinischen Forschung muss zwingend verbessert werden.

Prof. Dr. Lothar Wieler, Geschäftsführender Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Tierseuchen am Fachbereich Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin.

Plan für den Ernstfall

Das Robert Koch-Institut hat Anfang 2005 den Nationalen Influenzapandemieplan veröffentlicht. Der Plan enthält gemeinsame Empfehlungen des Bundes und der Länder zur Vorbereitung auf eine Pandemie und für Maßnahmen im Pandemiefall. Bund und Länder halten insbesondere die möglichst frühzeitige Verfügbarkeit eines Impfstoffs im Falle einer Pandemie für vordringlich. Weil es noch kein Vogelgrippe-Virus gibt, das von Mensch zum Mensch übertragbar ist (erst dann könnte es zu einer Pandedmie kommen), kann man den Impfstoff noch nicht herstellen. Die Zulassung eines Impfstoff-Prototypen würde im Pandemiefall die Herstellung des Impfstoffes erheblich beschleunigen. Ein entsprechender Antrag wurde Ende des Jahres 2005 bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) gestellt. Trotz dieser Vorkehrungen ist davon auszugehen, dass die Möglichkeit der Schutzimpfung frühestens für die zweite Welle einer Pandemie besteht. Bis dahin wären antivirale Arzneimittel die einzige Möglichkeit, bei bereits Infizierten den möglicherweise fatalen Folgen einer Infektion entgegen zu wirken. Vorrang hat im Pandemiefall die Versorgung der Menschen mit einem besonders hohen Risiko einer schweren Erkrankung. Die Bevorratung antiviraler Arzneimittel ist in den einzelnen Bundesländern in unterschiedlichem Umfang vorgesehen. Der Pandemieplan sieht vor, dass jedes Bundesland und jeder Stadt- oder Landkreis seine Planung hinsichtlich der Anforderungen durch eine Pandemie überprüfen soll, auch Krankenhäuser sollen vorbereitet sein. Entscheidend ist, dass sich jeder Einzelne gut informiert. Alle Erfahrungen aus der Krisenkommunikation zeigen, dass die Angst vor unbekannten Risiken und die daraus resultierende Panik eines der größten Probleme darstellt. Im Internet: www.rki.de.

Privatdozent Dr. Walter Haas, Leiter des Fachgebiets respiratorische Erkrankungen und Impfprävention und Koordinator der Expertengruppe Pandemieplanung am Robert Koch-Institut.

Mehr Grundlagenforschung

In Deutschland dürfen wir uns vergleichsweise sicher fühlen. Was aber im Kanon der gut durchdachten Schutzmaßnahmen fehlt und auch in der Berichterstattung zu wenig berücksichtigt wird, ist die genaue Betrachtung der Grippeerreger selbst. Wenn wir ein neues Pandemievirus mittelfristig in den Griff bekommen wollen, müssen wir diese sehr gefährlichen „Kreaturen“ noch viel besser verstehen. Eine Stärkung der universitären Grundlagenforschung wäre dabei hilfreich. Auch deshalb, weil die bislang einzigen wirksamen Medikamente, „Tamiflu“ und „Relenza“ im Falle einer Pandemie nicht ausreichend verfügbar sein werden. Die Engpässe bei der Produktion dieser teuren Substanzen sind wohl bekannt. Zudem ist zu befürchten, dass sich auf Grund der Mutationsfreudigkeit der Influenza-A-Viren in absehbarer Zeit vermehrt Resistenzen gegen diese Wirkstoffe zeigen werden. Aus diesem Grund müssen dringend neue Substanzen entwickelt werden, die die Vermehrung und Verbreitung der Grippe-Erreger verhindern. Um neue Arzneimittel zu entwickeln, sind sehr viel weiter reichende Erkenntnisse über die molekulare Struktur und die Vermehrungsmechanismen von Influenzaviren sowie über die Abwehrstrategien der Wirtszellen erforderlich.

Gegenstand unserer aktuellen Forschung ist die Aufklärung der Funktion des Influenza-Hämagglutinins, einem der Spike-Proteine auf der Virusoberfläche. Im Vordergrund steht dabei die Frage, wie die Lipidmembranen der Wirtszellen und des Viruspartikels miteinander fusionieren. In unserem neuesten Projekt untersuchen wir detailgenau, wie der Zusammenbau neu gebildeter Viruskomponenten an bestimmten Arealen der Zellmembran – den so genannten „lipid rafts“ – abläuft. Wenn eine Infektion vorliegt, werden die Abwehrmechanismen der befallenen Zellen durch bestimmte Strukturkomponenten der Influenza-A-Viren gehemmt. Die Erforschung dieses Zusammenhangs ist ein viel versprechender Bereich, in dem wir uns in Zukunft engagieren werden – mit dem Ziel, die antiviralen Abwehrkräfte der Wirtszellen zu stärken.

Prof. Dr. Michael F. G. Schmidt, Leiter des Instituts für Immunologie und Molekularbiologie am Fachbereich Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin.

Antivirale Substanzen können die Symptome lindern

Da eine Impfung gegen die Vogelgrippe bislang nicht möglich ist, bleibt nur die Behandlung mit Virustatika. Das sind Medikamente, die die Vermehrung von Influenzaviren hemmen. Aber auch diese Arzneimittel wirken nur, wenn die Virusvermehrung noch nicht weit fortgeschritten ist. Wenn also die Behandlung innerhalb von 24, maximal 48 Stunden nach Auftreten erster Krankheitszeichen beginnt, können die Symptome gemildert und die Erkrankungsdauer um ein bis zwei Tage verkürzt werden. Auch das Risiko von bakteriellen Zweitinfektionen, die eine Lungenentzündung hervorrufen können, lässt sich damit reduzieren.

Zur Frühtherapie der Vogelgrippe eignen sich vor allem die Neuraminidasehemmer „Tamiflu“ und „Relenza“. Sie blockieren die Wirkung eines Enzyms, das den Zucker Sialinsäure von der Oberfläche menschlicher Zellen entfernt. So bleibt das Influenzavirus auf der infizierten Zelle gefangen und kann sich nicht auf weitere Zellen ausbreiten. Wenn in den Atemwegen schon zu viele Zellen befallen sind, bringen Virustatika keine Besserung mehr. Das Arzneimittel „Tamiflu“ (Oseltamivir) ist eine Vorstufe des tatsächlichen Wirkstoffes, der Oseltamivirsäure. Denn diese wird, wenn man sie direkt verabreicht, von der Darmschleimhaut zu schlecht aufgenommen werden. Auch bei dem Medikament „Relenza“ reicht die Resorption im Darm nicht aus. Deshalb wird dieses Mittel als Inhalationsspray verschrieben. Die Behandlungsdauer mit Tamiflu-Kapseln oder -Suspension bzw. Relenza-Spray beträgt fünf Tage. Beide Arzneimittel haben auch Nebenwirkungen und sollten in der Schwangerschaft nicht angewandt werden. Auch das Mittel „Inflex“ kann zur Frühtherapie der Vogelgrippe eingesetzt werden. Das Medikament hindert die Influenzaviren daran, in der infizierten Zelle ihre Nucleinsäure freizugeben, sodass keine neuen Viren mehr gebildet werden können.

Prof. Dr. Monika Schäfer-Korting, Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin.

Die Früherkennung ist entscheidend für die Krankheitsprophylaxe

Bei den jährlich auftretenden „gewöhnlichen“ Grippewellen, die von menschlichen Viren hervorgerufen werden, ist die Früherkennung von Influenzaerkrankungen von essentieller Bedeutung. Deshalb werden die akuten Atemwegserkrankungen in Deutschland in jeder Wintersaison mit einem Überwachungssystem landesweit erfasst. Die Arbeitsgemeinschaft Influenza, das Robert Koch-Institut, das Deutsche Grüne Kreuz und etwa 800 Ärzte kooperieren dabei. Mit einer zuverlässigen Erregerdiagnostik wird differenziert, ob Influenza-A-Viren oder Influenza-B-Viren die Ursache für die Erkrankung sind. Die Subtypisierung bis hin zur Erkennung von H5N1 wird im Nationalen Referenzzentrum für Influenza am Robert Koch-Institut und weiteren Speziallaboratorien vorgenommen. Am Institut für Infektionsmedizin des Campus’ Benjamin Franklin der Charité wurde seit 1998 zur Überprüfung und zum Training der virusdiagnostischen Laboratorien ein Qualitätskontrollsystem aufgebaut. Mit verschlüsselten Testproben sollen die Labore beweisen, dass sie Influenzaviren von anderen Erregern unterscheiden und untereinander differenzieren können. Das Verfahren wurde in Zusammenarbeit mit Instand Düsseldorf im Auftrag der Bundesärztekammer und der virologisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaft entwickelt. Noch in diesem Februar werden die Qualitätskontrollen für das H5N1-Virus erweitert und in Zusammenarbeit mit dem RKI und dem Friedrich-Loeffler-Institut in Deutschland eingeführt.

Prof. Dr. Heinz Zeichhardt, Institut für Infektionsmedizin, Abteilung Virologie, der Charité – Hochschulmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin.